Patient with Recurrent Glioblastoma Responding Favorably to Ketogenic Diet Combined with Intranasal Delivery of Perillyl Alcohol: A Case Report and Literature Review

Introduction Monoterpene perillyl alcohol (POH) is cytotoxic to temozolomideresistant glioma cells, regardless of its O6-methylguanine-methyltransferase (MGMT) promoter methylation status. Moreover, adherence to a ketogenic diet (KD) produced successful outcomes in preclinical and clinical studies in the glioma setting. Case Presentation A 54-year-old Caucasian man had a confirmed diagnosis of refractory glioblastoma multiforme (GBM). The immunohistochemical evaluation was negative for methylation, and failed to detect mutations in the isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 and 2 genes. In January 2016, the patient was enrolled in a clinical trial combining daily intranasal delivery of POH in combination with a KD. The KD was administered concomitantly with inhalation of POH (55 mg, 4 times a day) in an uninterrupted administration schedule for 3 months. Results The combination treatment was well-tolerated. The nutritional status and anthropometric measurements of the patient were measured. Adherence to the KD was confirmed by measuring the levels of ketone bodies in the urine. Throughout the treatment, a reduced frequency of seizures was observed. After three months of adherence to the treatment, the patient presented with weight loss, reduced body fat, increased water retention, and a slight increase in bone and muscle mass. A follow-up magnetic resonance imaging (MRI) scan after 3 months of treatment revealed marked reduction of the enhancing lesion. Conclusion Intranasal delivery of POH combined with concomitant adherence to a KD appeared to have a beneficial therapeutic effect in a patient with recurrent GBM. Further studies are needed to evaluate the efficacy of this therapeutic strategy in a larger cohort of treatment-refractory GBM patients.

Introdução O monoterpeno álcool perílico (AP) é citotóxico para linhagens celulares de glioblastoma, independentemente do status do promotor de metilação O6-metilguaninametiltransferase (MGMT). Além disso, a adesão à dieta cetogênica (DC) produziu resultados bem sucedidos em desenho de estudos pré-clínicos e clínicos de glioma. Relato de Caso Homem, 54 anos, caucasiano, com diagnóstico de glioblastoma multiforme (GBM) recidivo. A avaliação imuno-histoquímica foi negativa para metilação e não detectou mutações do gene da isocitrato desidrogenase 1 e 2 (IDH1 IDH2). Em janeiro de 2016, o paciente foi inscrito em um ensaio clínico da administração intranasal diária do AP combinada a DC. A DC foi administrada concomitantemente com inalação de AP (55 mg, 4 vezes ao dia) em um cronograma de administração ininterrupto durante 3 meses. Resultados O tratamento combinado foi bem tolerado. O estado nutricional e as medidas antropométricas do paciente foram avaliadas. Aderência a DC foi confirmada pela presença de corpos cetônicos na urina. Ao longo do tratamento, observou-se redução da frequência de convulsões. Após três meses de adesão ao tratamento, o paciente apresentou perda de peso, redução da gordura corporal, melhor hidratação e um aumento discreto da massa óssea e muscular. O acompanhamento da ressonância magnética após 3 meses de tratamento revelou redução acentuada do volume da lesão. Conclusão A administração intranasal do AP combinada a DC sugere ter um efeito terapêutico benéfico em pacientes com GBM recorrente. São necessários mais estudos para avaliar a eficácia desta estratégia terapêutica em uma coorte maior de pacientes com GBM refratários.

Característica clínica e topográfica do glioma maligno em adolescente - Influência do tratamento intranasal com álcool perílico / Clinical and topographic characteristics of primary glioma in youth - Influence the response to perillyl alcohol treatment

Objetivo: Analisar a influência da topografia da lesão tumoral na resposta ao tratamento intranasal com álcool perílico (POH) em jovens com glioma maligno recidivo. Método: Tendo como padrão a faixa etária de 0 a 19 anos, foram incluídos pacientes do sexo masculino (#153; #31) e feminino (#178) com glioma maligno em estágio terminal, recebendo terapia de suporte paliativa e administração intranasal diária de 440 mg de POH. Resultados: Cefaleia intensa, tontura, vômito, crise convulsiva, alteração de comportamento, fraqueza muscular, alteração visual e hemiplegia à direita foram os sintomas prevalentes antes da confirmação diagnóstica de glioma. Análise de imagem mostrou lesão tumoral nas regiões troncocerebral (#153), talamomesencefálica esquerda (#178) e frontotemporal e insular direita (#31). Paciente #178 não respondeu ao tratamento, evoluindo a óbito em três semanas, e paciente #31 permaneceu em tratamento com POH por aproximadamente 54 semanas. Apesar de nova recidiva, paciente #153 apresenta doença estável, sem qualquer evidência clínica de recorrência para mais de 200 semanas em tratamento exclusivo com álcool perílico por via intranasal. Conclusão: Pacientes adolescentes com glioma maligno recidivo apresentaram heterogeneidade de sintomas compatível coma região anatômica comprometida, indicando que a topografia da lesão tumoral foi um fator prognóstico de sobrevida, influenciando inclusive na resposta ao tratamento intranasal com o álcool perílico.

Objective: Analyze the influence of tumor topography on response to intranasal perillyl (POH) treatment in youths with high grade glioma. Method: It was included male patients (#153; #31) with 19 years old and female (#178) with 15 years old with recurrent high grade glioma in terminal stage using supportive therapy and 440 mg POH daily intranasal administration. It was established a relation of clinical data and topographic image with therapeutic response to intranasal POH. Results: Intense headache, dizziness, vomiting, seizures, behavior change, muscle weakness, visual changes and right hemiplegia were the symptoms prevalent before the diagnostic confirmation of glioma. Image analysis showed tumoral lesionin the brain-stem (#153), in the left thalamus-mesencephalic region (#178), and right frontal-temporal and insular regions (#31). Patient #178 did not respond to intranasal POH treatment and rapidly progressed to death within 3 weeks; patient #31 remained in treatment with POH for nearly 54 weeks, and despite new recurrence, patient #153 presents stable disease, without any clinical evidence of recurrence for more than 200 weeks and under treatment exclusively with POH by intranasal route. Conclusion: Childhood patients with high grade malignant glioma had heterogeneity of clinical symptoms compatible with anatomical compromised region indicating that topography of the tumoral lesion was a prognostic factor influencing the overall survival and response to intranasal POH.

Brain sweet brain: importance of sugars for the cerebral microenvironment and tumor development / Cérebro doce cérebro: importância dos açúcares para o microambiente cerebral e o desenvolvimento tumoral

The extracellular matrix (ECM) in the brain tissue is a complex network of glycoproteins and proteoglycans that fills the intercellular space serving as scaffolding to provide structural framework for the tissue and regulate the behavior of cells via specific receptors - integrins. There is enormous structural diversity among proteoglycans due to variation in the core protein, the number of glycosaminoglycans chains, the extent and position of sulfation. The lectican family of proteoglycans interacts with growth factors, hyaluronan and tenascin forming a complex structure that regulates neuronal plasticity and ion homeostasis around highly active neurons. In this review, we will discuss the latest insights into the roles of brain glycoproteins as modulators of cell adhesion, migration, neurite outgrowth and glial tumor invasion.

A matriz extracelular (ECM) no tecido cerebral é formada por uma rede complexa de glicoproteínas e proteoglicanas que preenchem o espaço intercelular participando como estrutura de sustentação do arcabouço tecidual regulando a função celular por interações com receptores específicos - as integrinas. Existe enorme diversidade estrutural entre as proteoglicanas, devido à variação na proteína central (core), à quantidade de cadeias de glicosaminoglicanas, ao grau e posição de grupamentos sulfato na molécula. As proteoglicanas lecticanas interagem com fatores de crescimento, com hialuronana e tenascina formando uma estrutura complexa regulando a homeostase de íons e a plasticidade neuronal. Neste artigo de revisão serão apresentados dados relevantes da literatura sobre o papel das glicoproteínas no microambiente do tecido cerebral, como moduladores da neuritogênese, da adesão, migração celular e invasividade de células tumorais de origem glial.

Correlação da topografia tumoral e edema peritumoral com a resposta terapêutica à administração intranasal do álcool perílico nos gliomas malignos recidivos / Correlation of tumor topography and peritumoral edema with therapeutic response to a new approach for recurrent malignant gliomas, intranasal administration of perillyl alcohol

Objetivo: Avaliar a correlação da topografia tumoral e edema peritumoral com a resposta terapêutica à administração intranasal do álcool perílico (AP) em uma coorte de pacientes com gliomas malignos recidivos. Métodos: Os autores revisaram retrospectivamente 67 pacientes com gliomas malignos recidivos que receberam administração intranasal de 440 mg de AP diariamente. Parâmetros avaliados incluíram aspectos clínicos e os de neuroimagem. Avaliação clínica incluiu dados demográficos, sintomas iniciais e sobrevida global. Dados de imagem incluíram topografia tumoral, volume tumoral, presença de desvio da linha média eextensão de edema peritumoral. Análise bioestatística foi realizada usando testes log rank. Sobrevida global foi medida e analisada pelo método de Kaplan Meier, incluindo intervalos de confiança de 95 por cento. Resultados: Um total de 67 pacientes foi investigado, 52 (77,6 por cento) com glioblastoma (GBM), 10 (14,9 por cento) com astrocitoma anaplásico (AA) e 5 (7,4 por cento) com oligodendrioglioma anaplásico (OA). Todos os cinco pacientes com AO apresentaram tumor de localização lobar. Nos AA, oito casos estavam localizados em região talâmica e dois em região lobar, enquanto que, nos GBM, 11 casos de localização talâmica e 41 lobares. A relação volume tumoral e edema peritumoral foi observada. Pacientes com regressão tumoral e edema peritumoral apresentaram resposta positiva enquanto que aqueles com regressão tumoral sem regressão do edema peritumoral não apresentaram boa evolução clínica. Pacientes com gliomas profundos sobreviveram significativamente mais tempo do que aqueles com gliomas lobares (log rank test, p = 0,0003). Presença de desvio da linha média (> 1 cm) foi estatisticamente significante como fator de risco para a sobrevida mais curta (log rank test,p = 0,0062). Conclusões...

To evaluate the correlation of tumor topography and peritumoral brain edema with the therapeutic response of intranasal administration of perillyl alcohol (POH) in a cohort of patients with recurrent malignant gliomas. Methods: We retrospectively reviewed 67 consecutive patients with recurrent malignant gliomas who received administration intranasal of POH 440 mg daily. The parameters evaluated were clinical features and the neuroimaging findings. Clinical data included demographics, initial symptoms, and overall survival.Imaging analysis included tumor topography, tumor size, presence of midline shift and extent of peritumoraledema. Biostatistics was carried out using log rank tests. Overall survival was measure and analyzedby Kaplan Meier method including 95% confidence intervals. A total of 67 patients were investigated,52 (77.6%) with glioblastoma (GBM), 10 (14.9%) with anaplastic astrocytoma (AA) and 5 (7.4%) withanaplastic oligodendroglioma (AO). All five AO had lobar localization, AA were lobar in 8 cases and deep in 2 cases, whereas GBM were lobar in 41 cases and deep in 11 cases. Results: A relationship between the tumor size and the volume of peritumoral brain edema (PTBE) was observed. Patients with regression of the tumor and PTBE had positive response whereas those with regression of the tumor without PTBE regression had poor prognosis. Patients with deep tumors survived significantly longer than those with lobar gliomas (log rank test, p=0.0003). Presence of midline shift (> 1 cm) was a statistically significant risk factor for shorter survival (log rank test, p=0.0062). Conclusions...

Acute disseminated encephalomyelitis: clinical features, HLA DRB1*1501, HLA DRB1*1503, HLA DQA1*0102, HLA DQB1*0602, and HLA DPA1*0301 allelic association study / Encefalomielite aguda disseminada: características clínicas e estudo de associação com os alelos HLA DRB1*1501, HLA DRB1*1503, HLA DQA1*0102, HLA DQB1*0602 e DPA1*0301

We evaluated the frequency, demographic, clinical, disability evolution and genetic association of HLA DRB1*1501, DRB1*1503, DQA1*0102, DQB1*0602 and DPA1*0301 alleles in patients diagnosed as acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) among a population of CNS demyelinating diseases. Fifteen patients (8.4 percent) of our series were diagnosed as ADEM. The mean age onset was 35.23 years (range 12 to 77), 53.3 percent were male and follow-up range was 8.5 to 16 years. Two cases (13.3 percent) had a preceding infection before neurological symptoms, one presented a parainfectious demyelinating, and one case had been submitted to hepatitis B vaccination four weeks before the clinical onset. The EDSS range was 3.0 to 9.5. Eight patients (53.3 percent) presented MRI with multiple large lesions. CSF was normal in 73.3 percent. The severe disability observed at EDSS onset improved in 86.66 percent patients. The genetic susceptibility for ADEM was significantly associated with the HLA DQB1*0602, DRB1*1501 and DRB1*1503 alleles (<0.05) in monophasic ADEM.

Avaliamos as frequencia, características demográficas, clínicas e de associação genética dos alelos HLA DRB1*1501, DRB1*1503, DQA1*0102, DQB1*0602 e DPA1*0301 em pacientes com diagnóstico de encefalomielite aguda disseminada (ADEM) em população com doença desmielinizante do SNC. Quinze (8,4 por cento) pacientes de nossa série foram diagnosticados como ADEM. A média de idade foi 35,23 anos (variando entre 12 e 77), 53,3 por cento eram homens e o tempo de acompanhamento variou entre 8,5 e 16 anos. Dois casos (13,3 por cento) apresentaram infecção prévia, um apresentou processo desmielinizante para infeccioso e outro havia se submetido a vacinação para hepatite B quatro semanas antes. O EDSS variou entre 3,0 e 9,5. Oito pacientes (53,3 por cento) apresentaram grandes lesões na RM. O LCR foi normal em 73,3 por cento. A incapacidade grave quantificada pelo EDSS foi seguida de melhora importante em 86,6 por cento dos pacientes. A susceptibilidade genética na ADEM foi significativamente associada com os alelos HLA DQB1*0602, DRB1*1501 e DRB1*1503 (p<0,05) nos pacientes com quadro monofásico.

Evolução da pneumonia lipoide exógena em crianças: aspectos clínicos e radiológicos e o papel da lavagem broncoalveolar / Evolution of exogenous lipoid pneumonia in children: clinical aspects, radiological aspects and the role of bronchoalveolar lavage

OBJETIVO: Descrever os aspectos da evolução da pneumonia lipoide em crianças, com base em aspectos clínicos, radiológicos e de achados no lavado broncoalveolar, enfatizando a importância diagnóstica e terapêutica da lavagem broncoalveolar. MÉTODOS: Foram incluídas 28 crianças, com idade média de 20 meses (1-108 meses) e diagnóstico de pneumonia crônica refratária a antimicrobianos e/ou TB. A maioria apresentava um fator de risco para aspiração, e todas apresentavam história de ingestão de óleo mineral para o tratamento de constipação intestinal (23/28) ou de ascaridíase complicada (5/28). A avaliação clínica e tomográfica e análises do lavado broncoalveolar foram realizadas no início do tratamento e em até 24 meses. RESULTADOS: Os sintomas mais frequentes foram taquipneia e tosse. As principais alterações radiológicas foram consolidações (23/28), infiltrado peri-hilar (13/28) e hiperinsuflação (11/28). A TC de tórax mostrou consolidações com broncograma aéreo (24/28), diminuição de atenuação nas áreas de consolidação (16/28), opacidade em vidro fosco (3/28) e padrão em mosaico (1/28). O estudo do lavado broncoalveolar apresentava macrófagos espumosos corados por Sudan, confirmando o diagnóstico da pneumonia lipoide. Após tratamento com múltiplas lavagens broncoalveolares (média = 9,6), 20 crianças tornaram-se assintomáticas, havendo normalização tomográfica em 18. CONCLUSÕES: O diagnóstico de pneumonia lipoide deve ser considerado na pneumonia crônica ou TB refratárias ao tratamento, especialmente se houver história de ingestão de óleo mineral. A broncoscopia com múltiplas lavagens broncoalveolares mostrou-se eficiente para a depuração do óleo aspirado do parênquima pulmonar e a prevenção da fibrose, contribuindo para a redução da morbidade dessa doença, que ainda é pouco diagnosticada.

OBJECTIVE: To present aspects of the evolution of lipoid pneumonia in children, based on clinical, radiological and bronchoalveolar lavage fluid findings, emphasizing the importance of bronchoalveolar lavage for the diagnosis and treatment. METHODS: We included 28 children, with a mean age of 20 months (range, 1-108 months), diagnosed with chronic pneumonia refractory to antimicrobial therapy, with TB or with a combination of the two. Most of the children had at least one risk factor for aspiration, and all of them had a history of mineral oil ingestion for intestinal constipation (23/28) or complicated ascaridiasis (5/28). Clinical evaluations, tomographic evaluations and analyses of bronchoalveolar lavage fluid were carried out at the beginning of treatment and throughout a follow-up period of 24 months. RESULTS: Tachypnea and cough were the most common symptoms. The most common radiological alterations were areas of consolidation (23/28), perihilar infiltrates (13/28) and hyperinflation (11/28). Chest CT scans showed areas of consolidation with air bronchogram (24/28), decreased attenuation in the areas of consolidation (16/28), ground-glass opacities (3/28) and crazy-paving pattern (1/28). In the analysis of the bronchoalveolar lavage fluid, Sudan staining revealed foamy macrophages, confirming the diagnosis of lipoid pneumonia. After treatment with multiple bronchoalveolar lavages (mean = 9.6), 20 children became asymptomatic, 18 of those presenting normal tomographic images. CONCLUSIONS: A diagnosis of lipoid pneumonia should be considered in patients with chronic refractory pneumonia or TB, especially if there is a history of mineral oil ingestion. Bronchoscopy with multiple bronchoalveolar lavages was an efficient treatment for the clearance of mineral oil from the lung parenchyma and the prevention of fibrosis. This strategy contributed to reducing the morbidity of lipoid pneumonia, which remains a rare diagnosis.

Immune system markers of neuroinflammation in patients with clinical diagnose of neuromyelitis optica / Marcadores imunológicos em pacientes com diagnóstico de neuromielite óptica

Neuromyelitis optica (NMO) is an inflammatory, demyelinating disease of the central nervous system characterized by the association of a serious myelitis and unilateral or bilateral optic neuritis. The present study aimed to analyze the immunological parameters of NMO patients with diagnosis established based on Wingerchuck et al. (1999) criteria. Production of IgG and IgA antibodies to antigens of MBP, PLP 95-116, MOG 92-106, and the cytokines interleukin-4 (IL-4) and interferon-γ (INF-γ) were assessed by Elisa assay. The cohort was formed by 28 NMO patients and a matched healthy control group. NMO patients had significant high levels of IgG to MOG (p<0.0001), PLP (p=0.0002) and MBP (p<0.0001), and solely IgA to MBP (p<0.0001). INF-γ (p=0.61) levels were similar to healthy controls. Increased production of IL-4 (p=0.0084) indicates an important role for this cytokine in the activation of Th2 regulatory cells and of the IgA producers B lymphocyte indicating activation of humoral immunity.

A neuromielite óptica (NMO) é doença inflamatória do sistema nervoso central, caracterizada por mielite aguda ou subaguda grave e neurite óptica unilateral ou bilateral. Este estudo objetiva analisar parâmetros imunológicos de pacientes com critérios de Wingerchuck et al. (1999) para NMO. O método de ELISA avaliou a produção de IgG e IgA para antígenos da proteína básica da mielina (MBP), o proteolipídeo (PLP) 95-116, a glicoproteina associada ao oligodendrócito (MOG) 92-106 e as citocinas interleucina-4 (IL-4) e interferon-gama (INF-γ). Foram incluνdos 28 pacientes com NMO pareados com controles saudáveis. Pacientes com NMO apresentaram níveis significativamente elevados de imunoglobulinas reativas dos isotipos IgG para MOG (p<0,0001), PLP (p=0,0002) e MBP (p<0,0001) e IgA somente para MBP (p<0,0001). Os níveis de INF-γ (p=0,61) foram semelhantes aos controles. A produção elevada de IL-4 (p=0,0084) indica papel importante na ativação de células regulatórias Th2 e linfócitos B produtores de IgA e da ativação da imunidade humoral.

Análise de metaloproteases de matriz extracelular como indicador prognóstico nos gliomas malignos / Analysis of matrix metalloproteinase as prognostic indicator in malignant gliomas

Introdução: Metaloproteases de matriz extracelular(MMP) são enzimas proteolíticas sintetizadas na fase de fenótipo mais agressivo dos gliomas malignos, degradando proteínas da matriz extracelular,ocasionando ruptura da barreira hematoencefálica e contribuindo para a resposta neuroinflamatória,angiogênese e migração.Estudos mostram expressão de gelatinase A(MMP-2)proeminentemente nas células gliais tumorais,com pouca expressão na microvasculatura,enquanto expressão de gelatinase B(MMP-9)é proeminente na microvasculatrua, com porco sinal nas células tumorais.Objetivo:Neste estudo analisamos amostras de soro de 34 pacientes com gliomas malignos recidivos,antes e durante o tratamento com álcool perílico por via inalatória para determinar se a expressão de MMP poderia ser usada como indicador prognóstico.Métodos:A atividade gelatinade (MMP-2, MMP-9)nas amostras de soro foi determinada por zimografia e a atividade enzimática relativa foi determinada utilizando-se programa de análise densitométrica.Os valores foram correlacionados com exames de imagem e sobrevida dos pacientes. Resultados:Os resultados obtidos em nosso estudo evidenciaram que os pacientes com gliomas malignos apresentaram aumento da expressão de MMP-2 e MMP-9 quando comparados com pacientes saudáveis.Expressão aumentada de MMP-2 foi proporcional à progressão tumoral,sobrevida desfavorável e área de edema peritumoral.Conclusão:Esses resultados indicam proporcionalidade entre a expressão de MMP-2 e a malignidade dos gliomas, sugerindo seu emprego como indicador prognóstico para recorrência tumoral pós-operatória e sobrevida desfavorável dos pacientes.

Detecção imuno-histoquímica de células apoptóticas em glioblastoma recidivante de paciente tratado com álcool perílico por via inalatória / Immunohistochemical detection of apoptotic cells in a recurrent glioblastoma patient treated with intranasal delivery of perillyl alcohol

Introdução: Estudos in vitro mostram que radioterapia e/ou quimioterapia podem ativar as vias de sinalizaçãodo receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e Ras, aumentando a resistência cruzada dascélulas de glioblastomas multiformes (GBM) ao tratamento. A inibição das atividades de EGFR e Rasatravés de inibidores tirosinas cinases elimina o antagonismo observado à administração seqüencialdestas modalidades terapêuticas, induzindo apoptose nestas células. Em estudo prévio demonstramosque o tratamento com o álcool perílico (AP), inibidor da farnesilação da Ras, induz apoptose em linhagenscelulares e células de explante de GBM. Objetivo: No presente estudo investigamos se a regressãoparcial observada em GBM recorrente de paciente tratado com administração intranasal de AP é mediadapor apoptose. Resultado: Ensaios com TUNEL (deoxynucleotidyl-mediated deoxyuridine triphosphate) ecaspase-3 ativada evidenciaram presença de células apoptóticas nas lâminas de GBM tratado. Conclusão:Esses achados sugerem que estratégias adjuvantes visando à inativação das vias de sinalização do EGFRe Ras podem melhorar tanto a eficácia de terapia isolada como de terapia multimodal em gliomas.

Background: In vitro studies demonstrated that both radiation and chemotherapy can activate EGFRand Ras signaling pathways, leading to increased cross-resistance to treatment of GBM cell. Inhibition of either EGFR or Ras activity with tytosine kinase inhibitor appears to abrogate the observed antagonism between sequentially administration of these therapeutic modalities inducing apoptosis in these cells. In a previous study, we demonstrated that in vitro treatment with perillyl alcohol (POH), an inhibitor of Ras farnezilation, induced apoptosis in human GBM cell lines and explants. Objective: In the presentstudy, we investigated if the partial regression observed in a patient with a recurrent GBM after treatmentby intranasal delivery of POH, is mediated by apoptosis. Result: Data from classical histology, terminaldeoxynucleotidyl-mediated deoxyuridine triphosphate nick-end labeling (TUNEL) assay, as well asactivation of caspase 3, showed increased apoptosis in the treated tumor. Conclusion: These findings suggest that strategies to inactivate EGFR and RAS signaling may be critical to improving not only theefficacy of single-agent therapy but also of multimodal therapy in gliomas.

Study of polymorphisms in the interleukin-4 and IL-4 receptor genes in a population of Brazilian patients with multiple sclerosis

This study aimed to investigate in a population of Brazilian patients with multiple sclerosis (MS) single-nucleotide polymorphisms (SNP) in the promoter region of IL4 (*33C-T) and receptor IL4R (*Q551R A-G) genes proposed to interfere with disease progression. No significant differences were observed in either of the SNPs investigated between healthy controls (n=135) and MS patients (n=129). However, the IL4+33 TT genotype was significantly (p=0.039) higher in African descendants MS (AF-MS= 9.09 percent) than in Caucasian MS (CA-MS= 1.35 percent). It was also observed a significant (p=0.016) increase for the IL4R* Q551R CC genotype in AF-MS compared to those of Caucasian ethnicity (AF-MS= 21.62 percent; CA-MS= 4.35 percent). These results suggest that IL4+33 and IL4R*Q551 polymorphisms may have a disease-promoting role of TH2 mediators in African MS descendants. Additionally neither IL4 nor IL4R genes are susceptibility factors for Brazilian MS but may be able to modify ethnicity-dependent disease risk and penetrance of susceptibility factors.

Este é um estudo inédito realizado numa população brasileira de pacientes portadores de esclerose múltipla (EM) visando determinar uma possível associação na expressão de polimorfismo (SNP) nos genes da citocina reguladora IL4 (*33C-T) e do seu respectivo receptor IL4R (*Q551R A-G) capazes de modificar a evolução da doença. Não foi observada diferença significativa em ambos SNPs analisados entre o grupo controle de indivíduos saudáveis (n=135) e os pacientes com EM (n=129). Contudo, o genotipo IL4+33 TT apresentava percentual mais elevado (9,09 por cento) nos pacientes EM com descendência africana (AF-EM) do que nos descendentes caucasianos (CA-EM=1,35 por cento) sendo esta diferença significativa (p=0,039). Também foi observado um aumento significativo (p=0,016) para o genotipo IL4R* Q551R CC nos pacientes AF-EM (21,62 por cento) comparando-se com CA-EM (4,35 por cento). Estes resultados indicam que polimorfismos nos genes da citocina IL4 (*33C-T) e respectivo receptor IL4R (*Q551R A-G) influenciam na produção de citocinas do tipo TH2 e evolução da doença nos pacientes EM com descendência africana. Embora polimorfismo nos genes IL4 (*33C-T) e respectivo receptor IL4R (*Q551R A-G) não sejam fatores indutores de susceptibilidade para EM podem modificar o risco e evolução da EM numa população com alto grau de miscigenação étnica.

Estudo exploratório da administração intranasal do monoterpeno álcool perílico em pacientes com glioma recidivante / Exploratory study of monoterpene perillylalcohol intranasal administration in patients with recurrent gliomas

Objetivo: Conduzimos estudo de fase I/II para avaliar atividade antitumoral do álcool perílico (AP) por via inalatória em pacientes com gliomas recidivantes. Pacientes e Métodos: Trinta e sete pacientes com glioma recidivante após tratamento convencional foram matriculados, dos quais 29 com glioblastoma (GBM), 5 com astrocitoma anaplásico (AA) e 3 com oligodendroglioma anaplásico (OA). O objetivo foi determinar a sobrevida livre de progressão no 6º mês e a toxicidade do AP administrado 4 vezes ao dia em pacientes refratários ao tratamento convencional. Resultados: Os resultados mostraram no 6º mês de tratamento, resposta parcial em 1 paciente (3,4%) com GBM e 1 paciente (33,3%) com OA; doença estável em 13 pacientes (44,8%) com GBM, 3 pacientes (60%) com AA e 1 paciente (33,3%) com OA; progressão da doença em 15 pacientes (51,7%) com GBM, 2 pacientes (40%) com AA e 1 paciente (33,3%) com OA. A sobrevida livre de progressão (somatório de resposta parcial e doença estável) foi de 48,2% para pacientes com GBM, 60% para pacientes com AA e 66,6% para pacientes com OA. Conclusão: O presente trabalho mostrou pela primeira vez, que a administração intranasal de um inibidor da transdução do sinal, álcool perílico, é uma estratégia segura, não invasiva, de baixo custo, e a regressão do volume tumoral em alguns pacientes é sugestivo de atividade antitumoral.

Objective: A phase I/II study to evaluate the antitumoral activity of perillyl alcohol (POH) intranasal delivery in patients with recurrent gliomas was conducted. Patients and Methods: Thirty-seven patients with recurrent gliomas after standard therapy were enrolled, of whom 29 presented with glioblastoma (GBM), 5 with anaplastic astrocytoma (AA), and 3 with anaplastic oligodendroglioma (AO). The objective was to determine progression-free survival at 6 months and the safety for POH in a 4 x daily schedule in patients who failed conventional treatment. Results: After 6 months of treatment the fol¬lowing was observed: Partial Response: 3.4% (n=1) with GBM and 33,3% (n=1) with AO; Stable Disease: 44.8% (n=13) with GBM, 60% (n=3) with AA and 33.3% (n=1) with AO; Progressive Course: 51.7% (n= 15) with GBM, 40% (n=2) with AA and 33.3% (n=1) AO. The progression free survival (sum of partial responses and stable disease) was 48.2% for patients with GBM, 60%, for AA patients and 66.6% for AO patients. Conclusion: The present work indicates, for the first time, that intranasal administration of the signal transduction inhibitor, perillyl alcohol, is a safe, non- invasive, low cost treatment and that regres¬sion of tumor size in some patients is suggestive of antitumoral activity.

Administração intranasal do agente antitumoral álcool perílico: estratégia terapêutica para pacientes com glioblastoma recidivado / Intranasal delivery of anti-tumor agent perillyl alcohol: potential therapeutic alternative for patients with relapsed glioblastoma

Álcool perílico (AP) é um monoterpeno com ação antitumoral comprovada, em estudos pré-clínicos, sobre diferentes tipos de tumores induzidos em animais. Fase I e II de ensaios clínicos estão correntemente em desenvolvimento. O mecanismo de ação da atividade antitumoral do AP envolve a inibição da isoprenilação pós-traducional de proteinas G, incluindo a p21-Ras, bloqueando a transdução do sinal. A desregulação da função da p21-Ras, como resultado de mutação, superexpressão ou superativação dos fatores de crescimento, contribui para o crescimento de glioblastoma. A administração intranasal é uma abordagem prática e não-invasiva que permite que agentes terpêuticos que não cruzam a barreira hemato-encefálica alcancem o sistema nervoso central, reduzindo os efeitos colaterais provenientes da administração sistêmica. Este artigo discute a administração intranasal do AP, como potencial estratégia terapêutica multimodal para estas neoplasias e apresenta resultado preliminar em um caso.

Determinação de autoanticorpos para antígenos da mielina no soro de pacientes HLA - DQB1*0602 com esclerose múltipla / Determination of autoantibody for myelin antigens in the serum of patients HLA - DQB1*0602 with multiple sclerosis

Esclerose múltipla (EM) é doença inflamatória desmielinizante do sistema nervoso central (SNC) de natureza autoimune, mediada por linfócitos Th1. A produção de autoanticorpos séricos para proteína básica da mielina (MBP), proteolipídeo PLP e sequência da glicoproteína de oligodendrócito MOG 92-106, foi determinada em 54 indivíduos saudáveis e 26 pacientes com EM expressando ou não o alelo de suscetibilidade HLA-DQB1*0602. Independentemente da expressão do alelo DQB1*0602, todos os pacientes apresentaram produção marcante (p< 0,0001) de autoanticorpos isotipo IgG para MBP e MOG 92-106, e do isotipo IgA para PLP e MOG 92-106. Os resultados sugerem que outros alelos HLA da classe II exerçam influência na suscetibilidade à EM e no reconhecimento imunológico dos antígenos encefalitogênicos, determinando o padrão de resposta autoimune e contribuindo na manutenção e/ou controle da inflamação no SNC

Determination of soluble ICAM-1 and TNFalphaR in the cerebrospinal fluid and serum levels in a population of Brazilian patients with relapsing-remitting multiple sclerosis

Cytokines and adhesion molecules have been implicated in the pathogenesis of multiple sclerosis (MS), a chronic inflammatory disease of the central nervous system. In this study we analyzed intrathecal (CSF) and serum levels of soluble intercellular adhesion molecule (ICAM-1) and TNFalphaR (60kD) from 20 patients with clinically definite MS during acute relapse or stable disease. Comparing to control groups of healthy individuals and patients with intervertebral herniated disc, MS patients showed increased levels (p< 0.001) of sICAM-1 and TNFalphaR in both serum and CSF samples. Regardless stage of disease there was no significant difference in the levels of sICAM-1 during acute relapse (657 + or - 124.9 ng/ml) or remission (627 + or - 36.2 ng/ml). A steady increase of TNFalphaR (60kD) in both serum and CSF, indicate the existence of a continuous inflammatory process within the brain tissue of MS patients despite absence of clinical signs of disease activity

Caracterizaçäo imunofetípica das subpopulaçöes de linfócitos do lavado broncoalveolar de pacientes com silicose / Phenotypic characterization of lymphocyte subsets in bronchoalveolar lavage of patients with silicosis

A lavagem broncoalveolar é um procedimento simples e seguro, na avaliaçäo das pneumopatias relacionadas à exposiçäo a poeiras minerais. O objetivo do estudo foi caracterizar as subpopulaçöes celulares no lavado broncoalveolar (LBA) de pacientes silicóticos. A lavagem broncoalveolar foi realizada em 26 trabalhadores com diferentes formas de silicose: forma simples ( n=12 ), complicada ( n=13 ) e sadios. Os pacientes com silicose apresentam intensa pleocitose com predomínio de macrófagos alveolares e tendência à linfocitose. As subpopulaçöes de linfócitos presentes no lavado broncoalveolar (LBA) dos indivíduos sadios apresentaram fenótipo de células maduras. A grande maioria era constituída por células CD2+TCR alfa beta ( 87,3 por cento ) e somente 2,9 por cento das células T apresentam marcaçäo CD2+TCR. A relaçäo CD2/CD8 foi de 1.8, com poucas (16 por cento) células T imaturas duplo-negativas CD4-CD8. Em contraste, pacientes com silicose apresentaram reduçäo acentuada das subpopulaçöes dos linfócitos maduros CD2+CD4, CD2+CD8 e aumento marcantes (47 por cento) de células imaturas (DN) duplo-negativas (CD4-CD8). Näo foi observado aumento das céluas NK (CD56+). A análise do conteúdo protéico e a determinaçäo da relaçäo Ig/ albumina permitiram caracterizar produçäo local de imunoglobulinas no microambiente pulmonar. Como näo foi observado aumento percentual de plasmócitos e linfócitos B (CD19+) no LBA desses pacientes, é possível concluir que as células produtoras de imunoglobulinas estäo possivelmente localizadas no interstício pulmonar. Estes resultados sugerem que, durante a evoluçäo da silicose, ocorre o desenvolvimento de linfopoese extratímica e surgimento de órgäo linfóide terciário, no microambiente pulmonar desses pacientes

Importância do camundongo mdx na fisiopatologia da distrofia muscular de Duchenne / The importance of mdx mouse in the pathophysiology of Duchenne's muscular distrophy

O camundongo mdx desenvolve distrofia muscular recessiva ligada ao cromossoma X (locus Xp21.1) e näo expressa distrofina. Embora näo apresente intensa fibrose do tecido muscular e acúmulo de tecido adiposo, é considerado o modelo animal mais adequado da distrofia muscular de Duchenne. As alteraçäes estruturais no tecido muscular associadas à mionecrose e presença do infiltrado inflamatório com predomínio de linfócitos e monócitos/macrófagos sugerem uma participaçäo do sistema imunológico nesta miopatia. Além disso a modulaçäo na expressäo dos componentes da matriz extracelular no microambiente muscular nas vßrias fases da doença (início, mionecrose, regeneraçäo) indicam um papel importante do conjuntivo no direcionamento das células inflamatórias para o foco da lesäo muscular. O camundongo mdx coloca-se como um excelente modelo para o estudo dos mecanismos patogenéticos da mionecrose e regeneraçäo na distrofia muscular de Duchenne, possibilitando inclusive o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais adequadas.

Evidence of active demyelination during early stage of HIV-1 infection

O sistema nervoso central é considerado um alvo precoce na infecção pelo vírus da imunodeficiência adquirida humana (HIV-1). Este trabalho teve por objetivo determinar por enzima imunoensaio (ELISA) a presença de reatividade imunológica para proteína básica da mielina (MBP) e para a seqüência de aminoácidos 68-84 da MBP exposta somente após degradação parcial ou total da MBP. Foram analisados soro e líquido cefalorraquiano (CSF) de 20 indivíduos HIV positivos, sendo 14 pacientes com o complexo demencial da AIDS (CDC estágio IV) e 6 indivíduos asintomáticos (CDC estágio II). Os grupos controle incluíram pacientes HIV negativos com várias doenças neurológicas como: demência multi-infarto, esclerose múltipla e indivíduos sem qualquer alteração neurológica ou cognitiva. A eletroforese em SDS-PAGE mostrou acentuada produção oligoclonal de imunoglobulinas no CSF dos pacientes com esclerose múltipla e dos indivíduos infectados pelo HIV. Intensa produção intratecal de IgG para o fragmento 68-84 da MBP foi observada de forma consistente, principalmente nos pacientes com ADC e HIV+ assintomáticos. Observou-se um paralelismo entre o grau de comprometimento clínico-neurológico/cognitivo, inclusive o aparecimento de placas de desmielinização com a intensidade da reação imunológica intratecal para os componentes do sistema nervoso central. Evidência de reatividade imunológica intratecal para o epítopo imunodominante 68-84 da mielina durante os estágios iniciais da infecção pelo vírus HIV-1, indica um comprometimento precoce do SNC associado a processo de desmielinização ativa silenciosa.

Anticorpos para componentes do sistema nervoso central em pacientes com esclerose múltipla crônica / Antibodies for components of the central nervous system in pacients with chronic multiple sclerosis

Esclerose múltipla (EM), uma doença inflamatória desmielinizante do sistema nervoso central , caracteriza-se pela destruiçäo total ou parcial dos componentes do sistema nervoso central, caracteriza-se pela destruiçåo total ou parcial dos componentes do sistema nervoso associado à mielina. A técnica de enzima imunoensaio (ELISA) foi utilizada para detecçåo pareada, no soro e líquido cefalorraquidiano (LCR), de auto-anticorpos para a proteína básica da mielina (PBM) e componentes lipídicos presentes na fraçåo VII (F-VII) do extrato de cérebro. Foram estudados 25 pacientes com esclerose múltipla na forma crônica. O grupo controle foi constituído por 26 doadores do banco de sangue e 10 pacientes com miastenia grave. Independente do aspecto evolutivo da doença, todos os pacientes com esclerose múltipla apresentavam níveis elevados de anticorpos para a F-VII no LCR, porém, somente 68 por cento apresentavam níveis elevados de auto-anticorpos para PBM. Os anticorpos séricos para PBM e V-II encontram-se geralmente-se em níveis abaixo daqueles observados no LCR correspondente. Os resultados sugerem que, além da proteína básica da mielina, os componentes líquidos presentes na F-VII do extrato de cérebro parecem desempenhar um papel importante na manutençåo da resposta imune local e na progressåo do processo desmielinizante em pacientes na forma crônica da esclerose múltipla